开皇之治和隋朝盛世到隋文帝后期(公元600年仁寿元年至公元609年大业七年)逐渐衰退。隋文帝晚年对刑法提倡严苛重刑，改变了开皇前期无为而治的政策。对功臣故旧也心怀猜忌，大杀开国功臣与将领。604年8月21日，杨广继位，即隋炀帝。隋炀帝初期国力仍然兴盛，隋炀帝经营东都、开运河、修驰道与筑长城，带动关中地区与南北各地区经济与贸易发展；并对四周国家展开征讨威服，扩张隋朝版图。
然而，由于隋炀帝本身急功好利并且暴虐，使得这些作为对社会反而造成破坏。由于长安位处偏西，粮食供应困难。604年隋炀帝派杨素、宇文恺于洛阳兴建东都，并在第二年迁都洛阳，以掌控关东与江南经济。隋炀帝推动隋唐大运河的建造。大运河带来许多好处：将中国重要水系连接起来，形成运输网络；带动沿岸城市的发展，兴起许多商业城市，其中江都（今扬州）更成为隋朝的经济重心；促进各个地区的文化发展与民族融合，有人认为这使得中华文明成为有机体的整体文明。然而，由于隋炀帝急促兴建大运河，为人民带来很多负担。
由于隋炀帝耗费大量人力物资，又四处征讨，过度耗费隋朝国力。其中以对高句丽的战争最剧，为隋朝带来衰亡。583年4月隋军分八路北伐突厥。隋将长孙晟用离间之计，使本来已经在北周时期分裂为东突厥与西突厥两部的突厥汗国互相攻战。599年东突厥突利可汗战败降隋，611年西突厥处罗可汗亦降隋朝。605年隋将韦云起率突厥兵大败契丹，基本解决北方外患。除了北方外，位于陇西青海一带的吐谷浑汗国，也时常入侵隋朝。596年隋文帝派光化公主与吐谷浑和亲以安抚之，608年隋炀帝派军打败吐谷浑，设郡，但是，同一年，杨广派伏顺去管理，却不能到达而返回。随后，吐谷浑返回故地，并进攻隋朝河右，隋朝无力防御。随着这次征伐，隋朝长安诸县及西北诸郡，都要转输塞外，每岁钜亿万计；经途险远并且遭遇寇盗抄掠，凡是人畜死亡没有到达的人，郡县都会征破其家。因此百姓失业，隋朝西半部先穷困了。
隋朝后期突厥崛起，大业十一年（615年），突厥始毕可汗率军将隋炀帝包围在雁门。隋炀帝造成隋末大乱，华夏被严重削弱，而突厥崛起空前强大，东自契丹、室韦，西尽吐谷浑、高昌诸国，皆臣属于突厥，河西、陇右、中原等地的窦建德、薛举、刘武周、梁师都、李轨、王世充等也臣服于突厥，被纳入突厥的势力范围。突厥达到“戎狄炽强，古未有也”的强盛程度。
隋炀帝多次发动战争劳民耗财，民不聊生，早在隋炀帝大业六年（610年）就因为抗拒府兵制的征召而爆发了四次民变，但是被隋军迅速镇压。隋炀帝大业七年（611年）关东的黄河中下游地区（豫州道、冀州道、兖州道）大水成灾，漂没四十余郡，王薄率众于兖州道的长白山（山东章丘）发动民变，抵制隋炀帝东征高句丽，唱出著名的《无向辽东浪死歌》。当时民变范围大多集中在关东的豫州道、冀州道、兖州道、青州道和徐州道，不久被隋军镇压。613年刘元进据吴郡，自称天子，同年被灭。直到杨素的儿子杨玄感于黎阳（今河南浚县东北）举兵叛变，隋朝的达官子弟纷纷参加，但是杨玄感被隋炀帝迅速平定。
618年4月11日，宇文化及、司马德戡与裴虔通等人发动兵变，弑隋炀帝，拥立杨浩为帝。不久宇文化及又弑秦王浩自封许帝，建国许。隔年被唐将李神通与夏王窦建德联合剿灭。619年5月25日王世充自立为帝，建国郑。
617年李渊杀王威、高君雅，在太原起兵造反。不久，李渊率诸子众将攻破守备关中的屈突通，占领隋都大兴城。李渊拥立杨侑为帝，是为隋恭帝，遥尊隋炀帝为太上皇，自任大丞相，进封唐王。而在扬州的隋炀帝，他安逸游乐，不愿返回关中，最后于618年的江都政变中被宇文化及等叛军杀害。李渊借此机会，于同年五月迫使隋恭帝禅位，建国唐朝，即唐高祖。都城大兴改名为长安。
在入主关中前，先派使吹捧占据河南的瓦冈军李密，使其成为东方的屏障。入主关中后，派李世民平定西北金城的薛举、薛仁杲，派唐使安兴贵、安修仁生擒武威的李轨。620年派李世民击败入侵河东（今山西省）的刘武周、宋金刚。而后洛阳郑帝王世充与河北夏帝窦建德宣布结盟，联合抗唐。622年李世民击溃联军，俘窦建德，王世充投降。窦建德的余部刘黑闼也被李建成击溃，河北至此平定。623年辅公祏率杜伏威余部在丹阳反唐，隔年被唐军俘杀，江南平定。而两湖地区也在621年唐将李靖于唐平萧铣之战获胜，梁帝萧铣于江陵降唐。翌年，岭南冯盎降服，又虔州林士弘死，中国本部归唐朝
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